FDA批準(zhǔn)了輝瑞的CD22抗體inotuzumab與烯二炔毒素ozogamicin的抗體藥物偶聯(lián)藥物（ADC）Besponsa（通用名inotuzumab ozogamicin），用于成人復(fù)發(fā)難治B細(xì)胞ALL。這個(gè)批準(zhǔn)是根據(jù)一個(gè)叫做INO-VATE ALL的三期臨床結(jié)果，326位ALL患者分別使用Besponsa和標(biāo)準(zhǔn)化療，結(jié)果Besponsa組PFS和OS分別為5和7.7個(gè)月、化療組分別為1.8和6.7個(gè)月，但OS優(yōu)勢(shì)沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著。完全應(yīng)答率Besponsa組明顯高于化療組（81%對(duì)29%），CR人群檢測(cè)限以下比例為78%對(duì)28%。Besponsa此前獲得FDA突破性藥物、孤兒藥、和優(yōu)先審批資格。Besponsa攜有嚴(yán)重肝損傷的黑框警告。

藥源解析

ALL是個(gè)相對(duì)罕見(jiàn)疾病，美國(guó)年發(fā)病人數(shù)約6000人，死亡人數(shù)1500。B細(xì)胞因?yàn)槟苋萑檀罅繐p失，所以對(duì)腫瘤/正常組織選擇性要求略低，也是新技術(shù)率先攻克的腫瘤。CAR-T、雙特異抗體、ADC、免疫毒素-抗體偶聯(lián)、放射性同位素-抗體偶聯(lián)都首先在ALL這樣的血液腫瘤開(kāi)始。除了CD22，CD19、CD20、CD33、BCMA等也都是血液腫瘤的內(nèi)奸。

Besponsa用的是相對(duì)古老的ADC技術(shù)。雖然CD22這個(gè)靶標(biāo)仍然可靠，但其鏈接技術(shù)還是第一代的腙鏈接。這個(gè)官能團(tuán)依靠酸水解，所以在血液存在時(shí)間有限。這個(gè)技術(shù)多局限于血液腫瘤，因?yàn)樗幬锟梢栽?0分鐘內(nèi)飽和血液腫瘤組織，對(duì)于實(shí)體瘤就困難了。第一個(gè)上市的CD33 ADC藥物Mylotarg就是用的這個(gè)鏈接技術(shù)和毒素，也是用于血液腫瘤(AML)。但后來(lái)因?yàn)榘踩蕴畋怀肥?，不過(guò)今年輝瑞又重新遞交了上市申請(qǐng)。

現(xiàn)在ADC的藥物/載體分離多是利用溶酶體中一種叫做組織蛋白酶對(duì)一段特異多肽的水解，所以在血液循環(huán)中更穩(wěn)定。ADC藥物也不僅限于血液腫瘤，如Kadcyla已經(jīng)上市用于實(shí)體瘤乳腺癌的治療。理論上ADC最好在血液中無(wú)水解，內(nèi)化后完全水解，但實(shí)踐中這非常難做到。Seattle Genetic是溶酶體降解鏈接技術(shù)的領(lǐng)導(dǎo)者，但SGN-CD33A去年在AML臨床試驗(yàn)中因死人被叫停。今年又有幾個(gè)較大公司終止ADC研發(fā)，甚至有人把ADC叫做Awful drug conjugate。

Besponsa的毒素部分是一類叫做烯雙炔的巨毒化合物。這類化合物在細(xì)胞內(nèi)被引爆可以發(fā)生Bergman重排生成雙自由基，這對(duì)細(xì)胞內(nèi)部的精細(xì)結(jié)構(gòu)來(lái)說(shuō)相當(dāng)于一顆原子彈。這類天然產(chǎn)物中有的即使無(wú)引爆裝置也非常不穩(wěn)定，只有與某些酶結(jié)合時(shí)才能避免Bergman重排，分析、鑒定、合成的難度可想而知。有趣的是溶酶體的發(fā)現(xiàn)者叫Max Bergmann，與Robert Bergman只有一個(gè)字母差別。兩人聯(lián)手奠定了Besponsa的科學(xué)基礎(chǔ)。

Besponsa在rrALL這樣一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)激烈小適應(yīng)癥的峰值銷售有人預(yù)測(cè)可達(dá)20億美元，想必價(jià)格不菲。Besponsa雖然應(yīng)答率和PFS明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)療法，但未能改善OS，是個(gè)很大缺陷。今天FDA也把AZN的PARPi Lynparza轉(zhuǎn)正，這個(gè)藥物在BRCA all comer人群只延長(zhǎng)不到四個(gè)月PFS，沒(méi)有統(tǒng)計(jì)顯著OS優(yōu)勢(shì)。這樣藥物的大量上市對(duì)支付系統(tǒng)顯然是個(gè)巨大壓力。